Từ lúc 18 tuổi, Ngô Thanh Liên đã được mời đóng một số video quảng cáo và video ca nhạc, đến năm 22 tuổi (1990) thì cô tham gia bộ phim đầu tiên trong vai nữ chính Jo Jo cùng với tài tử Lưu Đức Hoa. Vai diễn đầu tiên này giúp cô nhận được đề cử cho vị trí Diễn viên mới xuất sắc nhất tại Giải thưởng Điện ảnh Hồng Kông lần thứ 10. Sau vai diễn này, cô tiếp tục được mời đóng nữ chính trong 2 phần tiếp theo của phim Thiên nhược hữu tình, đồng thời cũng đóng chính trong nhiều phim điện ảnh và phim truyền hình về sau.

Ngô Thanh Liên không phải là một mỹ nữ sắc nước hương trời nhưng khả năng diễn xuất của cô rất đa dạng qua nhiều vai diễn có tính cách hài hước, lạnh lùng hoặc bi lụy khi cô hóa thân thành những nữ doanh nhân, gái giang hồ, tiểu thư khuê các hay người phụ nữ quyền lực. Cô được biết đến qua những vai như Jia-chien trong Ẩm thực nam nữ (Eat Drink Man Woman, 1994), Cố Mạn Trinh trong Bán sinh duyên (Eighteen Springs, 1997), Elaine/Siu Lau trong Trở về (The Returning, 1995),...trong đó tiêu biểu nhất là loạt phim Thiên nhược hữu tình (3 phần: 1990, 1993 và 1996).

Bên cạnh phim điện ảnh, cô còn tham gia nhiều bộ phim truyền hình như Nguyễn Linh Ngọc, Bắc Ngụy Phùng thái hậu, Thần điêu hiệp lữ, Thu thủy trường thiên,... Trong đó, tạo hình cho vai diễn Tiểu Long Nữ trong Thần điêu hiệp lữ của cô gây nhiều tranh cãi nhất trong lịch sử các phiên bản của bộ phim này. Nhân vật Tiểu Long Nữ do cô thủ vai mặc y phục màu đen thay vì màu trắng so với nguyên tác, đồng thời khi tham gia phim này cô đã 30 tuổi (năm 1998), được đánh giá là không phù hợp so với những gì miêu tả trong truyện của Kim Dung.

Ngoài ra, cô còn phát hành nhiều album ca nhạc và quay một số video quảngcáo.